Родился 19(7) января 1900 года в бедной крестьянской семье на Смоленщине. Еще в детстве начал писать стихи, и в в 1914 в московской газете "Новь" было опубликовано стихотворение "Просьба солдата". Окончил начальную школу, учился в гимназии, но из-за тяжелого материального положения семьи был вынужден уйти из 6 класса и начать работать. Революция дала Исаковскому возможность получить образование. В 1918 году вступил в Коммунистическую партию. Год спустя стал корреспондентом газеты, издававшейся в Ельне недалеко от Смоленска. В 1921-30 гг. жил в Смоленске и работал в редакции областной газеты "Рабочий путь", а в 1931 года переехал в Москву и стал редактором журнала "Колхозник". Однако по состоянию здоровья, из-за болезни глаз, поэт был вынужден уйти из редакции и целикиом посвятил себя литературному творчеству.

И хотя В 1921 году в Смоленске вышли три небольшие книги его стихов, началом своей литературной деятельности М.Исаковский считал считает 1924 год, когда были напечатаны стихи "Подпаски", "Родное" и др. Первый же сборник стихов Исаковского "Провода в соломе" вышел в 1927 году. Затем были "Поэма ухода" (1930), "Сказка о правде" (опубликована в 1987) - а также знаменитые стихи, впоследствии ставшие песнями: "Катюша", "Огонек", "Прощание", "Враги сожгли родную хату", "Снова замерло все до рассвета", "Летят перелетные птицы", "Лучше нету того цвету" и др.

После войны много переводил с украинского и белорусского - стихи Т. Шевченко, Леси Украинки, Я. Коласа и Я. Купалы.

Творчество Исаковского дважды было отмечено Сталинскими премиями - "Шел со службы пограничник", "Провожанье", "И кто его знает", "Катюша" и др. (1943) и за сборник "Стихи и песни" (1949). В 1970 г. поэт был награжден Золотой звездой Героя Социалистического Труда. В 1988 году удостоен звания "Почетный гражданин города-героя Смоленска" (посмертно).

Умер М.Исаковский 20 июля 1973 года. Похоронен в Москве на Новодевичьем кладбище.

19 января 2000 года, в день 100-летия со дня рождения поэта, в Смоленске был открыт памятник М.В.Исаковскому.