Начал публиковать фантастику в 1931 году - рассказ "The World of the Red Sun" появился в журнале "Wonder Stories". На протяжении 1932-1937 годов он опубликовал всего один рассказ, однако с 1938 года стал активно писать рассказы для журнала "Astounding SF", которым руководил Джон В. Кэмпбелл. Благодаря публикациям в "Astounding" Саймак быстро стал популярен среди любителей фантастики. В 1944 году он публикует в журнале роман "Город" (книжное издание вышло в 1952 году, в 1981 году издана расширенная версия), который стал одним из наиболее известных фантастических романов XX века и удостоен (за книжное издание) премии International Fantasy Award.

В начале 50-х годов Саймак начинает публиковаться также в новых журналах - в частности, в "Galaxy", где в 1951 году выходит его роман "Time and Again". В 1953 году отдельным изданием выходит роман "Кольцо вокруг Солнца". На протяжении 50-х годов он публикует также множество рассказов, собранных в несколько сборников. Опубликованная в 1958 году повесть "Необъятный двор" удостоена премии "Хьюго".

С начала 60-х годов Саймак переключился в основном на написание романов, наиболее значительным из которых является "Пересадочная станция" (1963), также удостоенная премии "Хьюго", однако другие его книги того времени - "Что может быть проще времени" (1961), "Почти как люди" (1962), "Все живое" (1965) не слишком ему уступают. В 1968 году выходит знаменитый роман "Заповедник гоблинов", почти сразу же переведенный на русский язык и ставший чрезвычайно популярным среди советских любителей фантастики.

Романы Саймака, опубликованные в 70-80-х годах заметно уступают ранее опубликованным, наиболее значительными из них являются "A Choice of Gods" (1972), "A Heritage of Stars" (1977), "The Visitors" (1980). Рассказ "Грот танцующих оленей" (1980) удостоен премий "Хьюго" и "Небьюла".

В 1977 году Саймаку был присужден приз "Grand Master Nebula".